石虎兵课题组发现mTOR抑制剂能够缓解由PD-1抗体治疗引起的免疫相关不良反应

        2021年12月20日，Frontiers in Immunology杂志发表了本课题组的研究论文“Improvement of PD-1 blockade efficacy and elimination of immune-related gastrointestinal adverse effect by mTOR inhibitor”。研究发现，mTOR抑制剂在协同PD-1抗体发挥抗肿瘤作用的同时，能够缓解由PD-1抗体治疗引起的免疫相关不良反应。

        通过研究人员的不懈努力，免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitors, CPIs）已经被广泛用于多种晚期肿瘤的治疗，并取得了革命性的突破，有效延长了晚期肿瘤患者的生存期。随着临床治疗过程中CPIs的使用增多，免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）的报道也越来越多，irAEs可累及多种器官和组织，严重者可能危及患者生命（图1）。由于irAEs产生机制尚不明确，目前针对CPIs治疗过程中出现的irAEs，主要是通过停止使用CPIs治疗以及使用如激素类的免疫抑制剂去缓解irAEs，限制了CPIs的药物获益。因此我们想寻找一种药物，既能够联合CPIs发挥抗肿瘤作用，同时又能缓解由CPIs治疗引起的irAEs。

图1：免疫相关不良反应可累及多个器官和组织

        本课题通过重新分析健康成人（healthy adults）、接受CPIs治疗但未诱发肠炎的患者（+CPI, no colitis）、接受CPIs治疗并诱发肠炎的患者（+CPI， colitis）的肠道组织单细胞转录组测序数据后发现，接受CPIs治疗并诱发肠炎的患者的肠道组织中CD8+ T细胞的数量明显增多，并且其PI3K/AKT/mTOR处于过度激活状态（图2）。为了进一步研究由CPIs治疗引起的肠炎的发生发展及其机制，我们建立了小鼠免疫相关不良反应模型。我们发现，经过PD-1抗体治疗后，小鼠肠道组织中出现了免疫细胞的浸润，且主要为CD8+ T淋巴细胞，并且淋巴细胞的PI3K/AKT/mTOR通路处于过度激活状态，与临床患者表现一致。随后我们发现，mTOR抑制剂sirolimus不仅能够协同PD-1抗体发挥抗肿瘤作用，还能够减少肠道组织中CD8+ T细胞的浸润及PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活，进而减少肠道组织炎症反应的发生（图3）。

图2：生物信息学分析结果表明接受免疫检查点抑制剂治疗并诱发肠炎的患者肠道组织中CD8+ T细胞浸润增多，PI3K/AKT/mTOR通路过度激活

图3：Sirolimus能够协同PD-1发挥抗肿瘤作用并能够缓解肠道组织炎症反应

        四川大学生物治疗国家重点实验室博士研究生白鑫，博士研究生王学焱，博士研究生宋金恩为本文共同第一作者，生物治疗国家重点实验室研究院石虎兵为本论文通讯作者。本工作得到了国家自然科学基金以及四川省科学技术局重点项目等方面的支持与资助。

        原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.793831/full

供稿：白鑫
编辑：余静